Robert G. Roeder

第36回(2021)受賞

基礎科学部門

生命科学(分子生物学・細胞生物学・神経生物学)

ロバート・G・レーダー

/  生化学者・分子生物学者

1942 -

ロックフェラー大学 アーノルド・アンド・メイベル・ベックマン生化学・分子生物学教授

業績ダイジェスト

真核生物の遺伝子転写メカニズムの原理解明

50年以上にわたる研究で、RNA ポリメラーゼ群、基本転写因子群や特異因子の最初の例など、  転写に関わる多くの因子、各々の機能、クロマチンでの転写制御を発見してきた。それらの成果を通じて真核生物における転写制御機構の原理を解明し、生命科学の発展に大きく寄与した。

業績

我々の体の細胞は、すべて同一の遺伝情報を持つものの、異なる形態と異なる機能を持つよう分化し、それぞれが身体内外の環境変化にユニークに応じ、協調して個体としての活動を可能にしている。真核生物に特徴的なこの細胞分化や応答は、基本的には各細胞での特異的遺伝子群の転写によって担われている。ロバート・G・レーダーは、動物細胞でDNAからRNAへの転写開始に関わる一連の基本因子群とこれを特異遺伝子の転写に結びつける特異因子の最初の例を同定し、各々の働きを明らかにすることで真核生物の遺伝子発現制御の原理を解明、現代の生命科学研究の基盤を構築した。

レーダーは、試験管内で転写反応を再現する「無細胞再構築系」を用い、1969 年に真核生物の転写を担うRNAポリメラーゼには、I、II、III の3種類があることを同定した(1)。ついで、1974年にかけ、RNAポリメラーゼI(Pol I)は、タンパク質合成に関わる28S, 18S, 5.8SリボソームRNA(rRNA)などの前駆体RNAを、RNAポリメラーゼII(Pol II)は、遺伝情報をタンパク質に伝えるmRNA前駆体を、また、RNAポリメラーゼIII(Pol III)は、5S rRNAやtRNAを転写することを解明した(2,3)。さらに、各々のRNAポリメラーゼを精製し、これらと細胞核抽出物のさまざまな画分を組み合わせることにより、RNAポリメラーゼは単独で働くのでなく、基本転写因子群と呼ばれるそれぞれに特有の多数のタンパク質と相互作用して基本転写開始装置を形成し、それらが遺伝子の転写開始点の近傍にあるプロモーターと呼ばれる領域を認識して転写反応が始まることを示した(4-9)。現在では、Pol Iは9個、Pol IIは32個、Pol IIIは6個の基本転写因子タンパク質を要することが明らかになっている。

真核細胞の遺伝子発現では、上記の基本転写開始装置に加え、環境に応じて特異的な遺伝子や遺伝子セットの転写を活性化するため遺伝子特異的転写因子と呼ばれる活性化因子が必要である。レーダーは、5S rRNAの特異的な転写を誘導する因子としてTFIIIAを同定し、TFIIIAが基本転写開始装置複合体とPol IIIを 5S rRNA遺伝子に引き寄せて転写を活性化させる機構を明らかにした(10, 11)。これは遺伝子特異的転写因子の働きについて先鞭をつけた研究であった。現在では数百を超える遺伝子特異的転写活性化因子の存在が明らかになっている。これら遺伝子特異的転写活性化因子は多くエンハンサーと呼ばれる領域に働くが、エンハンサーは基本転写因子が働くプロモーター領域とゲノム上で離れていることが多い。レーダーは、さらに、これらエンハンサーに結合した遺伝子特異的転写因子とプロモーターに位置する基本転写装置がメディエーターという多タンパク質複合体により繋がれ、特異的な遺伝子の転写開始に働いていることを、哺乳類細胞で明らかにし、その機能を実証した(12, 13)。

真核細胞ではDNAは裸では存在せず、ヒストンと呼ばれる塩基性タンパク質に巻きついてヌクレオゾームという単位構造をとり、これが連なりクロマチンを形成する。レーダーはこの真核生物特有のクロマチンでの転写制御に研究を進め、基本転写因子複合体による転写開始にはこれらがヌクレオゾーム形成以前にプロモーターに結合していることが必要であること、一旦プロモーター領域でヌクレオゾームが形成されると基本転写因子の結合を阻害すること発見した(14, 15)。ついで、ヒストンアミノ末端尾部の修飾がクロマチン構造をとったDNA からの転写に必須であることを明らかにし(16)、2006年には不活性のクロマチンから転写を開始、伸長させるための80以上のポリペプチドからなるシステムの構築に成功した(17)。
以上、レーダーは、RNAポリメラーゼ群、基本転写因子群、特異的転写活性化因子とその働き、クロマチンでの転写制御を発見、真核生物での転写制御機構の原理を解明して生命科学の発展に大きく寄与した。その研究は50年以上に及び、道を究める不断の努力を顕彰する京都賞にまことにふさわしい。

参考文献
(1) Roeder RG & Rutter WJ (1969) Multiple forms of DNA-dependent RNA polymerase in eukaryotic organisms. Nature 224: 234–237.
(2) Weinmann R & Roeder RG (1974) Role of DNA-dependent RNA polymerase III in the transcription of the tRNA and 5S RNA genes. Proc Natl Acad Sci U S A 71: 1790–1794.
(3) Weinmann R, Raskas HJ & Roeder RG. (1974) Role of DNA-dependent RNA polymerases II and III in transcription of the adenovirus genome late in productive infection. Proc Natl Acad Sci U S A 71: 3426–3439.
(4) Sklar VE et al. (1975) Distinct molecular structures of nuclear class I, II, and III DNA-dependent RNA polymerases. Proc Natl Acad Sci U S A 72: 348–352.
(5) Parker CS & Roeder RG (1977) Selective and accurate transcription of the Xenopus laevis 5S RNA genes in isolated chromatin by purified RNA polymerase III. Proc Natl Acad Sci U S A 74: 44–48.
(6) Weil PA et al. (1979) Selective and accurate initiation of transcription at the Ad2 major late promotor in a soluble system dependent on purified RNA polymerase II and DNA. Cell 18: 469–484.
(7) Matsui T et al. (1980) Multiple factors required for accurate initiation of transcription by purified RNA polymerase II. J Biol Chem 255: 11992–11996.
(8) Lassar AB et al. (1983) Transcription of class III genes: formation of preinitiation complexes. Science 222: 740–748.
(9) Horikoshi M et al. (1989) Cloning and structure of a yeast gene encoding a general transcription initiation factor TFIID that binds to the TATA box. Nature 341: 299–303.
(10) Engelke DR et al. (1980) Specific interaction of a purified transcription factor with an internal control region of 5S RNA genes. Cell 19: 717–728.
(11) Ginsberg AM et al. (1984) Xenopus 5S gene transcription factor, TFIIIA: characterization of a cDNA clone and measurement of RNA levels throughout development. Cell 39: 479–489.
(12) Meisterernst M et al. (1991) Activation of class II gene transcription by regulatory factors is potentiated by a novel activity. Cell 66: 981–993.
(13) Ito M et al. (1999) Identity between TRAP and SMCC complexes indicates novel pathways for the function of nuclear receptors and diverse mammalian activators. Mol Cell 3: 361–370.
(14) Workman JL & Roeder RG (1987) Binding of transcription factor TFIID to the major late promoter during in vitro nucleosome assembly potentiates subsequent initiation by RNA polymerase II. Cell 51: 613–622.
(15) Workman JL et al. (1988) Transcriptional regulation by the immediate early protein of pseudorabies virus during in vitro nucleosome assembly. Cell 55: 211–219.
(16) An W et al. (2002) Selective requirements for histone H3 and H4 N termini in p300-dependent transcriptional activation from chromatin. Mol. Cell 9: 811–821.
(17) Guermah M et al. (2006) Synergistic functions of SII and p300 in productive activator-dependent transcription of chromatin templates. Cell 125: 275–286.

プロフィール

略歴
1942年
米国インディアナ州ブーンビル生まれ
1969年
ワシントン大学(シアトル) 生化学博士
1969–1971年
ワシントン・カーネギー協会(現カーネギー研究所) 発生学部門 博士研究員
1971–1975年
ワシントン大学医学大学院(セントルイス) 助教
1975–1976年
ワシントン大学医学大学院 准教授
1976–1982年
ワシントン大学医学大学院 教授
1979–1982年
ワシントン大学医学大学院 ジェームズ・S・マクドネル生化学遺伝学教授
1982年–
ロックフェラー大学 生化学・分子生物学研究室 教授
1985年–
ロックフェラー大学 アーノルド・アンド・メイベル・ベックマン教授
主な受賞・栄誉
1995年
ルイス・S・ローゼンスティール賞、ブランダイス大学
1995年
パサノ賞、パサノ財団
1999年
ルイザ・グロス・ホロウィッツ賞、コロンビア大学
2000年
ガードナー国際賞
2001年
ディクソン賞医学部門
2002年
ASBMB-メルク賞、米国生化学・分子生物学会(ASBMB)
2003年
アルバート・ラスカー基礎医学研究賞
2012年
オールバニ・メディカルセンター医学・生物医学研究賞
2016年
ハーバート・テイバー研究賞、ASBMB
2018年
ハワード・テイラー・リケッツ賞、シカゴ大学
2019年
貝時璋国際賞、中国生物物理学会
会員
欧州分子生物学連合、米国科学アカデミー、米国科学振興協会、米国芸術科学アカデミー

プロフィールは受賞時のものです